Nejvýznamnějším obdobím je pro velkolosinské panství éra Jana staršího ze Žerotína, přibližně do roku 1583 užívajícího přídomek „mladší“, který sem přichází kolem roku 1562. Na místě starší tvrze započal s výstavbou renesančního zámku, završenou z větší části v roce 1589. V letech 1599–1603 nechal v centru obce vystavět též reprezentativní kostel sv. Jana Křtitele (Vlková 2018, s. 37). Obě stavby byly v interiéru doplněny o klenební štukovou výzdobu, která vykazuje řadu příbuzností s dalšími žerotínskými realizacemi severomoravského dominia, především v Rudě nad Moravou a Sobotíně, ale i s jinými stavbami v blízkém okolí (např. zámek a kostel v Branné/Kolštejně Bruntálských z Vrbna ad.), které jsou pravděpodobně dílem jedné stavební hutě, pocházející patrně ze Slezska a vedené italským architektem Antoniem Domou (Nováková 1975, s. 63; Jakubec – Vlková 2017, s. 615).

Pozdně renesanční objekt vystavěný na místě staršího svatostánku připomínaného již v roce 1351 je koncipován jako sálové jednolodí s valenou klenbou a polygonálním závěrem. Z původní stavby je dodnes patrná především vstupní hranolová věž s pozdně gotickým portálem, opěrné sloupy a portál při severní lodi. V rámci stavebních zásahů pozdější etapy vznikla roku 1725 osmiboká centrála barokní pohřební kaple sv. Kříže přiléhající ze severu k sakristii (Polách 1993, s. 23). Kostelní lodi předstupuje ze západu zvonice s válcovitými schodišťovými vížkami po stranách. Vnitřní prostor, prosvětlený lomenými okny a nad nimi okuly, je zaklenut valenou klenbou s výsečemi. Celý interiér původně obíhala tribuna na toskánských sloupcích, podklenutá hřebínkovou klenbou. Během úprav chrámu roku 1784 byla ale část nacházející se v úseku presbytáře snesena, dnes tedy lemuje prostor jen ze tří stran (Nováková 1975, s. 61).

Z renesanční fáze úprav se v interiéru kostela dochovala fragmentární fresková výmalba na tribunách a především  rozsáhlá štuková výzdoba valené klenby s výsečemi v jednolodí, jež má podobu geometrické sítě kombinující systémy komunikujících rámců a rytmizovaných kazet. Tato síť sestává ze čtyř čtvercových polí s rozetami, jež od sebe dělí podélné oktogonální kazety komponované ze čtyř hexagonů, dvou menších obdélníků a vepsaného oválu. Oproti klasickým, potažmo i renesančním rozetám jsou ty velkolosinské značně naddimenzovány. Krajní rozety tvoří dvě řady okvětních lístků, kdežto prostřední dvě mají o jednu řadu navíc. Druhou rozetu od presbytáře navíc zdůrazňuje hvězdice oddělující od sebe jednotlivé lístky. Rozetu nad kruchtou pak obohatily ještě motivy půlměsíců v lístcích vnější řady.

Toto schéma je takřka totožné se štukovou dekorací klenby velkého sálu zámku Branná/Kolštejn, kde se nacházejí také stejné drobné konzolky. Další analogie bychom našli na zámcích v Rosicích a Lipníku nad Bečvou či v kostele sv. Šimona a Judy ve Strážku. Podoba takto komponovaných kazet vychází zřejmě, ať už přímo či zprostředkovaně, ze Serliových návrhů dřevěných nástropních kazet v jeho čtvrté a sedmé knize (Řezníčková 2020, s. 53).

Farní kostel sv. Jana Křtitele ve Velkých Losinách je unikátní ukázkou pozdně renesanční protestantské sakrální architektury. Svou dispozicí je blízký kostelům sv. Vavřince v Rudě nad Moravou (kol. 1610) a sv. Vavřince v Sobotíně (1605–1608). Obě tyto stavby nechal vybudovat Jan ml. ze Žerotína a na Losinách nebo jeho dědicové, což naznačuje stejného stavitele – Antonia Domu (Thomu), jehož účast je doložena ve stavebních účtech sobotínského kostela (Polách 1993, s. 125; Nováková 1975, s. 62).