Nejvýznamnějším obdobím je pro velkolosinské panství éra Jana staršího ze Žerotína, přibližně do roku 1583 užívajícího přídomek „mladší“, který sem přichází kolem roku 1562. Na místě starší tvrze započal s výstavbou renesančního zámku, završenou z větší části v roce 1589. V letech 1599–1603 nechal v centru obce vystavět též reprezentativní kostel sv. Jana Křtitele (Vlková 2018, s. 37). Obě stavby byly v interiéru doplněny o klenební štukovou výzdobu, která vykazuje řadu příbuzností s dalšími žerotínskými realizacemi severomoravského dominia, především v Rudě nad Moravou a Sobotíně, ale i s jinými stavbami v blízkém okolí (např. zámek a kostel v Branné/Kolštejně Bruntálských z Vrbna ad.), které jsou pravděpodobně dílem jedné stavební hutě, pocházející patrně ze Slezska a vedené italským architektem Antoniem Domou (Nováková 1975, s. 63; Jakubec – Vlková 2017, s. 615).

Organický zámecký komplex, sestávající z tzv. vysokého a nízkého zámku, prošel od počátku výstavby složitým vývojem o několika stavebních etapách realizovaných v poměrně krátkém časovém sledu. Přestavba tvrze v budoucí východní křídlo renesančního (vysokého) zámku započala přibližně v roce 1577 a byla následována novostavbou křídla severního. Patrně nejintenzivnější stavební období však spadá do rozmezí let 1586 a 1589, kdy byl komplex uzavřen do půdorysu písmene U, celkově zastřešen soustavou sedlových střech s vikýři a pokryt sgrafitem (Jašš 1999, s. 12–13). Následovalo přepatrování dosud výškově nejednotné vnitřní dispozice východního i severního křídla. Je možné, že součástí přestaveb bylo částečné stržení západního křídla pár let po jeho zbudování a teprve po jeho opětovném dokončení se přistoupilo k vybudování arkádových ochozů italského typu (Krčálová 1989, s. 23). Objekt posléze završila oběžní korunní římsa s reprezentativní portrétní galerií svých zakladatelů a po roce 1600 jej také doplnila věž při jižním nároží západního křídla (Vlková 2018, s. 35–41).

Renesančních štukatur je na zámku poskromnu a jsou koncentrovány v západním křídle vysokého zámku. Nejvýznačnější výzdoba se nachází ve společenském sálu v prvním patře. Nedochovala se však v plném rozsahu – jižní polovina sálu musela později ustoupit vestavbě kaple Panny Marie. Zachovanou část klenby pokrývá kompaktní, geometricky pravidelný vzorec, tvořený sítí čtvrcených lineárních kruhů a jejich segmentů, respektive systémem rytmizovaných kazet. V okrajových částech se obrazec organicky přizpůsobuje klenebním výsečím. Původ motivu lze spatřovat již ve výzdobě sálu Lva X. ve vile Medici v Poggio a Caiano (po 1485) od Giuliana da Sangallo či v návrzích nástropních kazet Sebastiana Serlia v jeho čtvrté knize o architektuře.